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Comment sont encodés les souvenirs dans le cerveau ? Comment les différentes formes de mémoire interagissent-elles ?

Le principal défi à relever par les neurobiologistes qui étudient la mémoire est de définir les liens entre les différents niveaux d’organisation du cerveau. Les puissants outils de génétique moléculaire disponibles chez la drosophile, combinés aux propriétés de son cerveau hautement organisé, en font un modèle de choix pour une telle analyse intégrée.

Notre laboratoire est engagé dans une approche "top-down" visant à décrypter certains des mécanismes généraux impliqués dans l’apprentissage et la mémoire associative.

Pour étudier la mémoire aversive nous utilisons des protocoles de conditionnement au cours desquels la drosophile associe une odeur à des chocs électriques. Un conditionnement intensif avec un intervalle de repos entre la présentation des stimuli (conditionnement espacé) conduit à la formation de mémoire à long terme (MLT) aversive.

Nous étudions également la mémoire appétitive, qui se forme chez des mouches affamées après présentation d’une molécule odorante et de sucre.

Notre équipe a fait d’importantes découvertes sur la dynamique des phases de mémoire chez la drosophile au cours des deux dernières décennies. Récemment, les neurones qui permettent la formation, la consolidation ou le rappel des différentes phases de la mémoire ont été systématiquement caractérisés chez la drosophile, et notre équipe a joué un rôle important dans ces études.

Nous nous concentrons maintenant sur deux questions originales, l’analyse des liens entre la mémoire et le métabolisme énergétique, et l’étude du rôle de la voie APP dans l’apprentissage et la mémoire.

Le cerveau est le régulateur central de l’homéostasie énergétique, et il privilégie sa propre consommation sur les organes périphériques.

Fait intéressant, une étude récente de notre équipe a montré que le cerveau est aussi capable de réguler à la baisse sa propre activité dans des conditions de pénurie énergétique. Plus précisément, nous avons montré que la MLT aversive, coûteuse en énergie, est inhibée chez des mouches affamées, ce qui favorise leur survie (Plaçais et Preat 2013).

Ce travail nous a conduit à étudier l’interaction entre la formation de la mémoire et de l’état d’énergie du cerveau. Nous suivons une approche intégrée pour répondre aux questions suivantes :

• • Comment la dynamique des mémoires olfactives est-elle modifiée en fonction du statut énergétique du cerveau ?
  • Quels sont les circuits neuronaux qui signalent le niveau d’énergie au centre de la mémoire olfactive, et comment l’activité de ces circuits est-elle régulée ?
  • Quels sont les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’interaction entre le niveau d’énergie et la formation de la mémoire ?
  • Quel est le coût énergétique de la formation de la MLT ?
  • Comment les réseaux neuronaux et gliaux interagissent-ils pour gérer les flux d’énergie qui sous-tendent la formation de la mémoire ?

Nous utilisons la drosophile pour étudier certains aspects de la maladie d’Alzheimer (MA).

Bien que l’hypothèse principale sur l’origine de la MA repose sur le peptide amyloïde qui est généré par protéolyse de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), on en sait peu sur la fonction physiologique d’APP et de ses dérivés dans le cerveau adulte.

Pour obtenir des informations sur les premiers stades de la MA nous pensons qu’il est essentiel de mieux comprendre le rôle physiologique des acteurs moléculaires de la voie APP dans la plasticité du cerveau et la mémoire.

Nous avons étudié le rôle d’APPL, orthologue chez la drosophile d’APP, et nous avons montré qu’une perte de fonction d’APPL dans le corps pédonculés de la mouche entraine un défaut de MLT (Goguel et al., 2011).

Ces données renforcent l’hypothèse que la perturbation de la fonction normale de la voie APP pourrait contribuer au défaut cognitif observé précocement dans la MA.

Nous analysons actuellement en détail l’implication physiologique de la protéine APPL dans la formation de la mémoire, et étudions plusieurs protéines qui interagissent avec APPL ou ses dérivés.